Mutationen im Gen für das Protein 4E-T sind beim Menschen mit Fruchtbarkeitsstörungen und vorzeitiger Ovarialinsuffizienz assoziiert. Nun ist es einem Forschungsteam aus Konstanz und Göttingen gelungen, die zentrale Rolle dieses Proteins bei der Reifungspause von Eizellen zu entschlüsseln. Sie konnten zeigen, dass 4E-T maßgeblich dafür verantwortlich ist, dass unreife Eizellen über Jahre hinweg in einem Pausenzustand verharren und so ihre Befruchtungsfähigkeit bewahren.
Damit aus einer unreifen eine befruchtungsfähige Eizelle entstehen kann, bedarf es eines komplexen biologischen Reifungsprozesses. Dieser beginnt bereits im weiblichen Embryo, pausiert dann jedoch das erste Mal kurz nach der Geburt. Frühestens in der Pubertät wird die Reifung der Eizellen fortgesetzt. Erstaunlich ist, dass in diesen unreifen, aber voll ausgewachsenen Eizellen fast keine Transkription stattfindet – ein Prozess, der sonst in allen Zellen kontinuierlich abläuft. Stattdessen muss sich die Eizelle bei der Wiederaufnahme ihres Reifungsprozesses auf einen Vorrat an mRNAs verlassen, der bereits vor der Pause angelegt wurde.
Wie genau die Übersetzung dieses Vorrats an mRNAs in Proteine über Jahre hinweg unterdrückt und so die Pausierung der Eizellenreifung aufrechterhalten wird, war bislang unklar. In ihrer Studie in Nature Communications ist das Team um Thomas Mayer, Molekulargenetiker an der Universität Konstanz, diesem Rätsel nun ein großes Stück nähergekommen. Sie identifizierten das Protein 4E-T als zentralen Translationsrepressor in Eizellen.
In Experimenten mit Frosch- und Mäuseeizellen zeigte sich, dass die gezielte Entfernung von 4E-T ausreicht, um die Pausierung der Eizellenreifung aufzuheben. Der Verlust des Proteins führt zu einer breiten Hochregulierung der Proteinbiosynthese, darunter auch von wichtigen Regulatoren der Eizellenreifung, die die nächsten Schritte des Prozesses in Gang setzen.
Darüber hinaus konnten die Forschenden wichtige Interaktionspartner von 4E-T identifizieren, insbesondere das spezifisch in Eizellen vorkommende RNA-bindende Protein PATL2. Die Interaktion von 4E-T mit PATL2 bildet offenbar den Kern eines größeren Netzwerks, das die Übersetzung der mRNAs in den „pausierten“ Eizellen gezielt unterdrückt.
Die neuen Erkenntnisse könnten dazu beitragen, Störungen der Eizellenreifung und damit verbundene Fruchtbarkeitsprobleme künftig besser zu verstehen und gezielter zu behandeln.
