Forschende der Philipps-Universität Marburg haben einen neuen Ansatz zur Behandlung des hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mamakarzinoms identifiziert. In experimentellen Modellen konnten sie zeigen, dass Tumorzellen, die gegen moderne Standardmedikationen wie CDK4/6-Inhibitoren resistent geworden sind, eine bislang unerkannte metabolische Verwundbarkeit entwickeln.
Medikamente wie Metformin oder Dichloracetat, die in den Energiestoffwechsel eingreifen, versetzen diese Zellen unter massiven Energiestress und lösen ihr Absterben aus. Im Zentrum der Arbeit steht die funktionelle Modellierung ausgeprägter CDK4/6-Inhibitor-Resistenzen unter kontrollierten Laborbedingungen: Die Forschenden charakterisierten systematisch die molekularen und metabolischen Eigenschaften stark resistenter Zellklone. Dabei zeigte sich ein klar definierter Phänotyp: eine Überaktivierung des mTOR-Signalwegs, eine gehemmte Autophagie – also ein eingeschränkter zellulärer Recyclingprozess – und eine ausgeprägte Abhängigkeit vom Energiestoffwechsel. Mechanistisch führt die mTOR-Überaktivität dazu, dass die Zellen ihre Fähigkeit verlieren, Energiemangel durch Autophagie zu kompensieren. „Wird zusätzlich metabolischer Stress induziert, etwa durch das Medikament Metformin, reagieren die resistenten Zellen mit programmiertem Zelltod“, berichtet die Erstautorin Luise von Wichert, die über das Thema an der Philipps-Universität Marburg promoviert.
„Resistenz bedeutet nicht nur Therapieversagen, sondern kann auch neue therapeutische Verwundbarkeiten offenlegen“, erklärt Nachwuchsgruppenleiter Dr. Niklas Gremke. Anstatt Resistenz als unspezifisches Fortschreiten der Erkrankung zu betrachten, identifiziert die Studie einen biologisch klar definierten Resistenz-Subtyp.
Langfristig könnte es dadurch möglich werden, Patientinnen nach dem Versagen einer CDK4/6-Therapie genauer zu untersuchen. Die ÄrztInnen können besser unterscheiden, welche Patientinnen von einer weiteren Behandlung profitieren, die gezielt den Energiestoffwechsel der Tumorzellen angreift. Die Studie trägt damit zu einer stärker personalisierten Krebsmedizin bei: Künftige Therapieentscheidungen könnten sich weniger am allgemeinen Standard und stärker an den individuellen Eigenschaften des Tumors orientieren.
Quelle: Informationsdienst Wissenschaft
